Farmacogenética II
Conceptos e importancia
En esta segunda entrega sobre Farmacogenética como herramienta para el tratamiento personalizado en salud para las personas con Altas Capacidades Intelectuales (ACI) se abordan conceptos clave, su historia, se responde a por qué puede interesar a las personas superdotadas o talentosas y se explica la importancia de la farmacogenética en el ámbito de la psiquiatría.
Conceptos clave en Farmacogenética
Existen tres conceptos claves que, aunque son similares, pueden generar confusión en la comprensión y seguimiento de la farmacología personalizada en el ámbito de la salud.
El primero es el concepto de Farmacogenética, podemos definir la farmacogenética como el estudio de la respuesta farmacológica del individuo según el genotipo, o, dicho de otra manera, el estudio del papel de la herencia en la variación individual de la respuesta farmacológica, tanto en lo que se refiere a eficacia en la respuesta como a efectos adversos. En la actualidad se extiende también a todos los factores involucrados en su farmacocinética y farmacodinámica (receptores, transportadores, enzimas, canales iónicos, etc.). Su objetivo final es optimizar el tratamiento a nivel individual, creando una terapia personalizada que sea más segura y eficiente.
El segundo concepto es el de Farmacogenómica, que se encarga de comprender las bases genéticas de la enfermedad y así poder definir nuevas dianas terapéuticas o marcadores moleculares que evalúen la eficacia de nuevos fármacos. Su objetivo final es conseguir nuevos y efectivos fármacos.1
El tercero es el concepto de polimorfismo: Un polimorfismo es una variación en la secuencia de DNA (nucleótidos) que aparece con una frecuencia de 1% o más en la población. Cuatro tipos principales de variación de esta secuencia se han vinculado con la capacidad de mutar un gen en el ser humano:
- Polimorfismos por sustitución de bases geneticas (componentes básicos del ADN (A, T, C, G). 9 Por ejemplo: los situados a 13 910 y 22 018 bases del gen que codifica la lactasa son responsables de la intolerancia a la lactosa en adultos, en concreto las variantes con los nucleótidos citosina (C) y guanina (G) en ambos alelos, respectivamente.
- Polimorfismos por inserción o deleción de una base de ADN. Por ejemplo, la fibrosis quística, una de las mutaciones más frecuentes es la deleción (eliminación) de tres nucleótidos.
- Polimorfismos por inserción o deleción de un conjunto de bases en número de cientos a miles. Por ejemplo, la enfermedad de Prader-Willi, causado por la deleción del brazo largo del cromosoma 15.
- Polimorfismos por inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases constituyendo los microsatélites. Por ejemplo, el Síndrome de X frágil, uno de los trastornos genéticos más frecuentes y se debe a la repetición de (CGG) dentro del gen FMR1.
¿Por qué puede interesarnos la Farmacogenética a las personas con Altas Capacidades?
El objeto de este artículo se centrará en el primer concepto (la farmacogenética) y su importancia actual y futura dentro de las terapias farmacológicas y especialmente en las terapias farmacológicas en salud mental.
Nos guste más o menos la terapia farmacológica, todos acabamos tomando fármacos para prevenir o tratar diferentes enfermedades y pese a que sabemos que las altas capacidades intelectuales pueden ser un predictor de salud ya que aumenta la capacidad de planificar y llevar a cabo planes de mantenimiento y mejora de la salud mejor que otra población.
Como ejemplo de la tasa de eficacia de diferentes tratamientos médicos se aporta la tabla de Abad y Novalvos 2008.
| PATOLOGIA | Tasa de eficacia % |
| Alzheimer | 30 |
| Analgésicos (cox-2) | 80 |
| Asma | 60 |
| Antiarrítmicos | 60 |
| ISRS- Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (Depresión) | 62 |
| Antidiabéticos | 57 |
| Hepatitis C | 47 |
| Incontinencia | 40 |
| Migraña | 52 |
| Oncología | 25 |
| Osteoporosis | 48 |
| Artritis Reumatoide | 50 |
| Esquizofrenia | 60 |
Figura1. Ejemplos de la tasa de eficacia en diferentes tratamientos farmacológicos en diversas patologías (Abad y Novalvos, 2008)
Estas tasas de eficacia de diferentes tratamientos y para diferentes enfermedades son altamente preocupantes y deben movilizar a la ciencia hacia la búsqueda de una importante mejoría en la eficacia.
No podemos olvidar que diferentes artículos en salud mental aportan estimaciones de porcentajes de un 58% de efectos secundarios moderados o graves por psicofármacos y un 30-50% de no respuesta al tratamiento farmacológico. Dichos porcentajes no son imputables en su totalidad a los psicofármacos dado que existen múltiples factores, tales como el subtipo de enfermedad mental, entorno social, comorbilidades asociadas, interacciones farmacológicas, etc.) que influyen en estos porcentajes.
Se estima que el ajuste de dosis terapéuticas en función del perfil farmacogenético del paciente podría tener un efecto positivo tanto en la eficacia del fármaco (hasta el 15% de mejora) como en la seguridad del mismo (10-20% de disminución de los efectos adversos)2.
Este efecto positivo es extensivo no sólo a la disminución de los efectos secundarios y mayor efectividad del tratamiento, sino que además influye en la adherencia del paciente al tratamiento, la disminución de recaídas y visitas a los centros de salud y hospitales, reducción del sufrimiento del paciente y su entorno social a la vez que incrementamos la eficacia, efectividad y eficiencia de las intervenciones en salud mental o en cualquier otro ámbito de la salud.
Breve historia de la Farmacogenética
Como hemos señalado previamente, podemos definir la farmacogenética como el estudio del papel de la herencia en la variación individual de la respuesta farmacológica, tanto en lo que se refiere a eficacia en la respuesta como a efectos adversos.
Este interés por las diferentes respuestas de los individuos ante distintas sustancias externas se remonta al año 510 a.C. cuando Pitágoras observó que la ingesta de habas producía en algunos individuos una reacción potencialmente fatal. Con el tiempo se reconoció que se trataba de una anemia hemolítica que aparecía en individuos con deficiencia en la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH). Pero no fue hasta los años 1950 cuando la Farmacogenética se estableció como campo de estudio al tomar diversos investigadores en consideración que algunas reacciones adversas a medicamentos podían estar causadas por variaciones en la actividad enzimática genéticamente determinadas.
Fue Motulsky en 1957 quien primero documentó el concepto de que los defectos heredados en el metabolismo de fármacos podían explicar las diferencias individuales en la respuesta a medicamentos. Este concepto pudo evolucionar exponencialmente en su aplicación práctica gracias a Watson y Crick y su publicación de la estructura del ADN, el inicio del proyecto Genoma Humano y las mejoras en la secuenciación genética que se están sucediendo en el tiempo de forma vertiginosa gracias a la bioinformática y la mejora de las técnicas de secuenciación de genes 1
En el momento actual se conocen múltiples variaciones genéticas que influyen en la respuesta de los fármacos como receptores de fármacos, trasportadores de fármacos, complejos enzimáticos, etc., alcanzando un importante protagonismo las variantes genéticas del complejo enzimático P-450 como metabolizadoras de los fármacos.
En resumen, los enfoques farmacogenéticos/farmacogenómicos para la psicofarmacología tienen como objetivo identificar predictores clínicamente significativos de la eficacia de los fármacos y/o la carga de efectos secundarios para alcanzar un tratamiento individualizado (medicina personalizada) informado desde el punto de vista farmacogenético. Esta posibilidad, tiene un atractivo considerable, máxime cuando la recogida de la muestra es escasamente invasiva ya que se precisa saliva o unos pocos ml sangre para su realización4.
Importancia de la Farmacogenética en Psiquiatría
Casi todos los estudios de posología de medicamentos se basan en la dosis “promedio” poblacional de dichos productos. Suelen aceptarse en los ajustes posológicos las modificaciones de dosis, tomando en cuenta variables como la disfunción renal o hepática5.
El concepto de “promedio” o de normalidad, o de población estándar no es indiferente a las personas de alta capacidad intelectual. Precisamente por este entendimiento de la diferencia, de la excepcionalidad se entiende bien la importancia de que un polimorfismo (variación en la secuencia de DNA) incluya variaciones que aparece con una frecuencia de 1% o más en la población, lo que incluye variaciones que podríamos etiquetar como raras o poco frecuentes.
Además de las variantes genéticas del complejo P-450 y otras de menor importancia, asociadas con la respuesta al tratamiento, la investigación farmacogenética ha identificado otros genes que también parecen influir en dicha respuesta tales como los genes localizados en vías de neurotransmisión, especialmente relacionadas con el mecanismo de acción de antipsicóticos, antidepresivos2 y más recientemente en los grupos de fármacos estimulantes y no estimulantes para mejorar la atención y el litio como estabilizante del ánimo3.
La repercusión en la clínica diaria de estas investigaciones se expresa en test genéticos disponibles en el mercado para su uso comercial y clínico, diseñados para determinar el perfil metabólico del paciente, predecir el nivel de eficacia del fármaco o para valorar el riesgo de efectos secundarios.
La indicación y uso de dichos test genéticos y los resultados que aportan a nivel farmacogenético deben ser rigurosamente valorados por el médico, quien encontrará en su uso, una herramienta eficaz y personalizada a la hora de indicar un tratamiento farmacológico.
Actualmente, dada la importancia que están tomando estas pruebas, se están empezando a publicar estudios en relación a la mejora en las indicaciones de tratamientos farmacológicos que supone utilizar estos test, tanto a nivel de eficacia y disminución de efectos secundarios del fármaco como de la disminución de visitas al hospital o al centro de salud mental que conllevan su uso.
María Jesús Rojas de la Viuda
Psiquiatra especialista en Altas Capacidades
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Referencias Bibliográficas:
- Daudén Tello E. Farmacogenética I. Concepto, historia, objetivos y áreas de estudio. Actas Dermosifiliográficas 2006;97(10):623-9
- Arranza MJ, Gutiérrez B. Farmacogenética en psiquiatría: la necesidad de demostrar sus beneficios. Pharmacogenetics in psychiatry: the need to prove its benefits. Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King’s College, Londres, Reino Unido; CIBERSAM, Instituto de Neurociencias, Universidad de Granada, Granada, España. 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.
- Daray FM, Maffia PC, Rothlin RP, Errasti AE. Farmacogenética en psiquiatría: ¿qué tan lejos estamos de su aplicación clínica? Vertex Rev Argent Psiquiatr. 2012; XXIII:299-309
- Malhotra, A. K., Zhang, J-P., & Lencz, T. (2012). Pharmacogenetics in psychiatry: translating research into clinical practice. Molecular Psychiatry, 17(8), 760-769.
- Hilal-Dandan, R., & Brunton, L. L. (Eds.). (2016). Goodman & Gilman’s Manual de farmacología y terapéutica (2ª ed.). McGraw Hill Education.
Ante todo muchísimas gracias por tan maravilloso artículo Doña María Jesús, le pido disculpas por la pregunta un poco retorcida. Bien es cierto, que partimos desde la genética y cómo metabolizamos los fármacos en base a nuestro genotipo, pero ¿podría existir la posibilidad de que debido al ambiente químico industrial en el que habitamos, tengamos en cuenta que todo es química, física y matemáticas en el universo, puede estar generando interacciones que no se están teniendo en cuenta y que también puedan influir en cómo metabolizamos los fármacos según nuestros genes? Es decir, que el factor ambiental interno, adquirido por diversas vías, pueda también influir de manera previa a nuestro genoma en dicho proceso. No sé si he conseguido explicar mi duda. Muchísimas gracias y disculpe las molestias. Espero el siguiente artículo con expectación. Un abrazo para todo el equipo.
Muchas gracias por su comentario y por plantear una cuestión tan interesante. No tiene que disculparse: su pregunta se entiende perfectamente y, lejos de ser retorcida, aborda un aspecto esencial de la medicina personalizada.
La exposición a contaminantes industriales, pesticidas, metales pesados, disruptores endocrinos u otras sustancias químicas podría modificar la actividad de determinadas enzimas y transportadores implicados en el metabolismo de los medicamentos. Algo semejante ocurre con el tabaco, el alcohol, la alimentación, otros fármacos, las enfermedades hepáticas o renales, la inflamación, la edad o incluso la microbiota intestinal. Estos factores pueden aumentar o disminuir la actividad metabólica que cabría esperar únicamente a partir del genotipo.
En este contexto se utiliza el concepto de exposoma, que engloba el conjunto de exposiciones ambientales acumuladas a lo largo de la vida. También hablamos de fenoconversión cuando una persona presenta, debido a factores externos, un comportamiento metabólico diferente del que inicialmente predecirían sus genes.
Por tanto, el ambiente no suele modificar previamente la secuencia del genoma heredado (que es lo que podemos analizar desde la farmacogenética), pero sí puede influir en la expresión y en el funcionamiento de los genes mediante mecanismos reguladores y epigenéticos.
En resumen, sí: es posible que las exposiciones químicas ambientales influyan en la metabolización y en la respuesta a los fármacos. Precisamente por ello, una prueba farmacogenética no debería interpretarse como una respuesta aislada e invariable, sino como una pieza —muy valiosa, pero no única— dentro del contexto clínico de cada persona.
Muchas gracias de nuevo por su reflexión, porque señala uno de los grandes retos en los que ya se está trabajando dentro de la medicina personalizada.
Un cordial saludo,
María Jesús Rojas