Beneficios de la Farmacogenética en la Práctica Clínica

Como hemos visto hasta ahora, la farmacogenética como herramienta puede ser una importante ayuda en el día a día en el trabajo clínico ya que pueden mejorar significativamente la eficacia del tratamiento al proporcionar un tratamiento personalizado, reducir los efectos secundarios y aumentar la adherencia del paciente, pero existen otro aspectos presentes y futuros a tener en cuenta:

• Posibilidad de diseño de fármacos dirigidos específicamente contra una determinada enfermedad: personalizando no sólo el fármaco y la dosis adecuada sino también las interacciones con otros fármacos, situación que aparece frecuentemente en enfermedades crónicas.

• Eliminar el método del ensayo-error, tan frecuente en salud mental y en otras especialidades médicas.

Tradicionalmente, los médicos prescriben medicamentos basándose en un enfoque genérico, lo que a menudo lleva a ajustar dosis y cambiar tratamientos hasta encontrar el adecuado. Este proceso no solo es ineficiente, sino que también puede ser frustrante y arriesgado y genera mucha desconfianza hacia los tratamientos, especialmente en personas de alta capacidad intelectual.

Un tratamiento que contemple el perfil genético del paciente utilizando la droga correcta desde el inicio del mismo facilitaría la adherencia del paciente al tratamiento y mejoraría la relación terapéutica.

• Reducción de los costos del sistema de salud: ya que permitiría reducir tanto la duración de los tratamientos como el número de medicaciones alternativas utilizadas hasta lograr el efecto deseado por una determinada enfermedad, a la vez que se reducen los problemas derivados de los efectos secundarios.

• Uso de vacunas preparadas con ADN o ARN con el mismo objetivo que las vacunas tradicionales. Activar el sistema inmune o bloquear acciones de genes, ARN o proteínas causantes de enfermedades en salud mental basadas en el conocimiento de la genética específica de cada la enfermedad lo que permitiría diseñar un tratamiento personalizado al paciente y a la enfermedad concreta que padece el paciente.

Esta situación permitiría un tratamiento muy limpio de efectos secundarios al ser muy respetuoso con las características genéticas neurológicas de cada paciente (aspecto muy importante cuando hablamos de salud mental y altas capacidades intelectuales) y las características específicas de la enfermedad mental y sus posibles variantes genéticas dentro del mismo diagnóstico.

Como ejemplo actual de lo señalado anteriormente tenemos el desarrollo de la tarjeta farmacogenética¹. 

La tarjeta permite al paciente titular compartir su información con todos los profesionales en la medicina, para determinar la prescripción de fármacos más adecuada. Los datos que contendrá la tarjeta se determinarán en función de los resultados de un sencillo test genético, obtenido a partir de sangre o de epitelio bucal del individuo o una extracción de sangre.

Es una tarjeta que lleva insertado un listado de los medicamentos más aconsejables para su titular (existen modelos de 400 fármacos y 60 genes analizados), de acuerdo a un análisis individual de aquellos genes implicados en el metabolismo de los fármacos. Se estima que este avance contribuirá a reducir el 40% del gasto en medicamentos.

Desafíos y Consideraciones Éticas

Pese a los grandes avances en las últimas décadas en el desarrollo de la farmacogenética, existen retos que precisan de nuevos avances técnicos, estudios clínicos multicéntricos y multiétnicos y legislación adaptada a las novedades que puedan aparecer de su desarrollo.

Desafíos y retos futuros

Como toda herramienta nueva debe ser evaluada detenidamente buscando sus pros y sus contras en función de los diferentes usos que se le quieran dar.  El importante potencial que tiene esta herramienta hace que deba ser calibrada adecuadamente, entender su uso y especialmente los peligros que representa su uso inadecuado.

Ello implicaría una necesidad de formación específica para los profesionales de la salud, situación que no se da actualmente, y que supondría la adquisición de conocimientos especializados no sólo en las nuevas generaciones de sanitarios sino también en el personal activo actualmente.

En este contexto, debemos tener en cuenta estos puntos que pueden variar los resultados finales:

• Relacionar los factores exógenos que pueden alterar los resultados farmacológicos tales como la dieta, el uso de café, el tabaco, el alcohol, otros medicamentos, obesidad, estilo de vida, etc².

• Entender la interrelación con otras enfermedades que modifican el funcionamiento farmacodinámico tales como enfermedades hepáticas y renales.

• Diferencias étnicas, ya que se ha observado que la frecuencia de individuos metabolizadores lentos es de 1-2% en asiáticos, 5% en afroamericanos, y de 6-10% en poblaciones caucásicas. Los etíopes presentan un 29% de individuos metabolizadores ultrarrápidos, los árabes sauditas 20%, los caucásicos de 1-2%, a excepción de los españoles (7-10%)³.

• El costo de la realización de las pruebas que limitan la accesibilidad de la población y dificulta la integración de la farmacogenética en la práctica clínica diaria.

• La escasa legislación en relación a las pruebas genéticas y su uso recreativo como las pruebas de ancestría, bienestar, nutricionales, etc.

• La escasa regulación de los estándares de calidad y criterios de inclusión de variantes genéticas poco frecuentes, etc. De esta manera, pese a que en la actualidad no existe un marco regulatorio que imponga una homogeneidad para los test, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y la Agencia de Alimentación y Medicamento (FDA) de EE.UU. han comenzado a desarrollar nuevas capacidades relacionadas con la concesión de licencias para los EE.UU., la UE y otros mercados¹.

• Convenio de Oviedo y la ley orgánica de Protección de datos de carácter personal: El Estado español ha dado ya pasos a este respecto a través de la ratificación del Convenio del Consejo de Europa para la protección de los derechos humanos y la dignidad del ser humano con respecto a las aplicaciones de la biología y la medicina, llevado a cabo en Oviedo el 4de abril de 1997 (BOE de 20 de octubre de 1999). La Ley Orgánica 15/1999 de Protección de Datos de Carácter Personal amplía la protección a toda clase de datos de esta índole, y no sólo a los informatizados, lo que permite su aplicación a cualquier material de origen biológico que contenga información personal identificable y legitima la existencia de bases de datos genéticas con registros informáticos⁴.

Estos retos y muchos más que irán apareciendo a lo largo del desarrollo de la herramienta son motivo de revisión y actualización constantes en libros, revistas y artículos de interés, así como en las Each CPIC guideline.^5,6

Consideraciones éticas

Dentro de los múltiples problemas éticos que presenta la genética, es importante destacar que la farmacogenética no comparte objetivos de manipulación genética, clonación o creación de organismos transgénicos que generan importantes debates en la sociedad actual.

Este apartado considera las implicaciones éticas del uso de la farmacogenética, aún por definir en muchos supuestos. Dichas consideraciones se derivan de su propia finalidad, mejorar la respuesta de los pacientes a un medicamento, alcanzando el objetivo de la medicina personalizada.

En relación a esto, son muchas las implicaciones éticas y legales (al margen de las organizativas y procedimentales) de la codificación de las muestras, su almacenamiento y la finalidad concreta de las mismas, el control de acceso a la información genética, el derecho a saber y a no saber, la cesión de derechos y propiedades, etc.

Cada uno de estos temas debería explicarse claramente en el documento de información al paciente antes de que éste pueda otorgar su libre consentimiento para participar en este tipo de estudios.

De igual forma, estos temas pueden tener connotaciones culturales y religiosas que deberán ser conocidos por los profesionales y pacientes que soliciten esta herramienta facilitando la adaptación de la información farmacogenética a los valores de cada persona.

Por otro lado, los intereses de los profesionales sanitarios y diferentes aseguradoras pueden ser muy diferentes a los intereses del paciente, pudiendo su uso inadecuado generar discriminación genética en cualquier ámbito: trabajo, medicina o compañías aseguradoras.

No podemos olvidar los intereses de las empresas farmacéuticas, ya que un nuevo fármaco para un perfil genético reducido puede no ser viable económicamente. En este sentido, se ha realizado un estudio con dos cohortes virtuales de 1000 pacientes depresivos para determinar los costes y efectos del genotipado rutinario de CYP2D6 en pacientes holandeses tratados con nortriptilina. Dicho estudio mostró que el genotipado de CYP2D6 no era rentable con los costes de genotipado actuales, pero podría ser eficaz con costes de prueba inferiores a 40 euros⁷.

Cuando nos referimos al ámbito personal y familiar debemos tener en cuenta que un paciente puede hacerse unas pruebas genéticas para iniciar un determinado tratamiento y conocer, de forma accidental, la predisposición a presentar otra enfermedad.

Esta circunstancia se complica si además se trata de enfermedades hereditarias puesto que las implicaciones familiares pueden ser mucho más complejas de gestionar como ocurre en otras situaciones tales como la heredabilidad genética de los talentos y las altas capacidades intelectuales.

Conclusión

En una medicina cada vez más personalizada, la salud mental se enfrenta a un reto muy importante: un alto porcentaje de efectos secundarios y de no respuesta a los tratamientos psicofarmacológicos que obligan a utilizar todo aquello que está a nuestro alcance para mejorar estos malos resultados.

Ajustar las dosis basadas en los perfiles fármacos genéticos de los pacientes puede no solo mejorar la eficacia y seguridad del tratamiento, sino también reducir los efectos adversos y aumentar la adherencia del paciente al tratamiento, evitando cifras de fracaso en los tratamientos actualmente inaceptables.

Desde tiempos antiguos, como en el 510 antes de Cristo, hasta la moderna farmacogenética, establecida en los años 1950, ha existido un interés profundo por entender las respuestas individuales a diferentes sustancias, siendo las variantes genéticas del complejo p 450 una de las claves para entender el metabolismo de los fármacos más usados en la práctica clínica actual.

En el ámbito de la psiquiatría, la identificación de estos predictores de eficacia y efectos secundarios ha permitido la personalizar los tratamientos mediante pruebas genéticas que, utilizando muestras de saliva o sangre y técnicas avanzadas como la secuenciación del ADN y los microarrays han evolucionado la forma en que se abordan los tratamientos psicofarmacológicos.

Conocer el perfil farmacogenético de un paciente permite elegir los tratamientos más adecuados para cada persona. Las enzimas CYPs (citocromo p450), cruciales en el metabolismo de muchos fármacos, incluyendo antidepresivos, benzodiacepinas y antipsicóticos, permiten categorizar a las personas como metabolizadores normales, lentos, intermedios, rápidos y ultrarrápidos. Esta clasificación ayuda a prever la respuesta al tratamiento y ajustar la dosis según sea necesario.

Además, conocer la influencia de los genes que codifican proteínas transportadoras de membranas, canales iónicos, etc., redondean el conocimiento de la interacción del fármaco en la absorción distribución metabolismo y eliminación del mismo en cada individuo, permitiendo mayor precisión en la selección del medicamento a pautar.

La elección de un tratamiento se complica cuando un mismo medicamento es metabolizado por diferentes enzimas del complejo CYP450. Sin embargo, algunos antidepresivos como venlafaxina y fluoxetina, son metabolizados preferentemente por una sola enzima, facilitando su uso clínico al poder conocer el funcionamiento de la misma en cada individuo.

Finalmente, el uso de esta herramienta debe ser perfectamente conocida por la persona que la utiliza y evalúa los resultados, no solo desde el conocimiento profundo de la farmacogenética sino también desde los aspectos éticos y legales derivados de su uso.

Referencias Bibliográficas:

1. Carracedo, A., & Lamas, M. J. (n.d.). Farmacogenética y farmacogenómica. Grupo de Medicina Genómica, Universidad de Santiago de Compostela y Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica, CIBERER; Servicio de Farmacia Hospitalaria, Complexo Hospitalario Universitario de Santiago.
2. Arranza MJ, Gutiérrez B. Farmacogenética en psiquiatría: la necesidad de demostrar sus beneficios. Pharmacogenetics in psychiatry: the need to prove its benefits. Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King’s College, Londres, Reino Unido; CIBERSAM, Instituto de Neurociencias, Universidad de Granada, Granada, España. 2011 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L.
3. Analiza Salud. (n.d.). Analiza Salud. Recuperado de https://www.analizasalud.com/es/
4. Daudén, E. (n.d.). Pharmacogenetics II. Research molecular methods, bioinformatics and ethical concerns. Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de la Princesa, Madrid.
5. Caudle, K. E., Gammal, R. S., Whirl-Carrillo, M., Hoffman, J. M., Relling, M. V., & Klein, T. E. (n.d.). Evidence and resources to implement Pharmacogenetic Knowledge for Precision Medicine. 1Department of Pharmaceutical Sciences, St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, TN; 2Department of Genetics, Stanford University, Palo Alto, CA.
6. Consortium of Clinical Pharmacogenetics Implementation. (n.d.). CPIC Guidelines. Recuperado de https://cpicpgx.org/guidelines/
7. Berm EJ, Gout-Zwart JJ, Luttjeboer J, Wilffert B, Postma MJ. A Model Based cost-effectiveness analysis of routine genotyping for cyp2d6 among older, depressed inpatients starting nortriptyline pharmacotherapy. PLoS ONE 11(12), e0169065 (2016).

María Jesús Rojas de la Viuda

Psiquiatra especialista en Altas Capacidades