Evaluación Farmacogenética

Recogida de muestra

Pasando a aspectos más pragmáticos, las pruebas farmacogenéticas se basan en la toma de muestras de tejido o fluido corporal del paciente tales como unos pocos mililitros de saliva o una extracción de sangre.  Esta extracción de muestras para farmacogenética puede ser en un entorno sanitario (especialmente si es una muestra de sangre) o en el propio domicilio pudiendo enviarse directamente al laboratorio de referencia sin más procesado que tener el kit de recogida con el líquido conservante adecuado al tipo de muestra.

La indicación de la prueba farmacogenética tiene que partir de un profesional sanitario quien debe responsabilizarse de interpretar los resultados de la prueba una vez lleguen los resultados de la misma. En esta interpretación, se debe orientar al evaluado en la optimización del tratamiento actual y como decidir en los sucesivos tratamientos futuros.

Procesado de la muestra

Para poder tipificar todos aquellos genes relacionados con la farmacogenética, se han tenido que desarrollar a lo largo de estas décadas técnicas de novo, automatizadas e informatizadas y en muchos casos miniaturizadas, que permiten el análisis de miles de genes a la vez en una estación de trabajo en un laboratorio.

Estas técnicas, como la secuenciación del ADN, microarrays de ADN, la amplificación de regiones específicas del genoma o la identificación de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), permiten identificar las variaciones genéticas que influyen en la respuesta a los medicamentos.

Interpretación e informe

Una vez completado el análisis genético de las variaciones individuales, se interpretan los resultados para determinar cómo las diferencias metabólicas de cada individuo pueden afectar la respuesta a medicamentos específicos, generando resultados en función de si el metabolismo de esa persona es más rápido o más lento para ciertos fármacos, la predisposición a efectos secundarios o la falta de eficacia del tratamiento estándar. Esta interpretación se realiza acorde con la evidencia científica disponible y las recomendaciones clínicas establecidas.

Todo ello se estructura en un informe detallado que resume los hallazgos y proporciona recomendaciones específicas sobre cómo estos resultados pueden guiar el tratamiento farmacológico.

Qué podemos encontrarnos en un informe farmacogenético

Tener conocimiento previo del perfil farmacogenético a la hora de elegir un tratamiento adecuado a la patología del paciente orienta de forma significativa los fármacos a utilizar.

Así por ejemplo, podemos evaluar diferentes aspectos farmacogenéticos (es decir, en cómo el organismo modifica el medicamento mediante enzimas que metabolizan el fármaco y sus transportadores, determinando la toxicidad del medicamento) y farmacodinámicos (es decir, en cómo el medicamento modifica nuestro organismo conociendo los genes que codifican diferentes enzimas, receptores, canales iónicos y sus rutas asociadas, a todo lo cual llamamos “dianas”, que determinan en gran medida la eficacia del medicamento).

A) Enzimas metabolizadoras de fármacos:

Los estudios y guías mencionan los CYPs (familia de enzimas del Citocromo 450 que corresponde a una superfamilia de monooxigenasas que incluye las enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5 (responsables de la biotransformación inicial de la droga) y dentro de ellos los genotipos CYP2D6 y CYP2C19 como enzimas fuertemente correlacionadas con la respuesta a la medicación en salud mental, especialmente de la categoría de los antidepresivos y antipsicóticos.

Funciones Principales del Citocromo P450:

• Metabolismo de Medicamentos: Transforman medicamentos en formas más fáciles de eliminar, lo que afecta su eficacia y duración.

• Metabolismo de Sustancias Endógenas: Participan en la síntesis y degradación de hormonas, ácidos grasos y otros compuestos esenciales.

• Detoxificación: Convierte sustancias tóxicas en compuestos menos dañinos y más fáciles de eliminar.

El análisis del metabolismo de los fármacos nos permite distinguir básicamente entre cuatro categorías o fenotipos:

• Metabolizadores Normales o Eficientes: Representados por aquellos individuos que presentan dos copias del gen activas. Estas personas presentan una capacidad metabolizadora normal y, por lo general, puede administrárseles la dosis del fármaco o profármaco establecida como estándar.

• Metabolizadores Lentos: presentan las dos copias del gen inactivas. Los metabolizadores lentos tienen un mayor riesgo de efectos secundarios debido a una reducida tasa de metabolismo del fármaco y un aumento de la toxicidad. Por el contrario, en el caso de los profármacos, convierten el profármaco a fármaco activo en una menor tasa, por lo que poseen menor probabilidad de efectos adversos, aunque también una menor probabilidad de respuesta terapéutica adecuada.

• Metabolizadores Intermedios: presentan una copia del gen activa y otra inactiva o dos copias parcialmente activas. Esto implica que el metabolismo del fármaco es inferior al normal y, por tanto, puede acumularse en el organismo y producir efectos tóxicos adversos. Por el contrario, en el caso de los profármacos, convierten el profármaco a fármaco activo en una menor tasa, por lo que poseen menor probabilidad de efectos adversos, aunque también una menor probabilidad de respuesta terapéutica adecuada.

• Metabolizadores Rápidos: presentan un mayor número de copias activas del gen, fruto de procesos de duplicación de estos genes. Por ello, estos individuos presentan una tasa metabólica mayor que la estándar. En el caso de los fármacos, estas personas pueden sufrir menor toxicidad, aunque también mayor índice de fallos en la terapia, debido a un incremento en la tasa de eliminación del fármaco. Para los profármacos, convierten el profármaco en fármaco activo a una mayor tasa metabólica, por lo que estos tipos de metabolizadores tienen también un incremento del riesgo a sufrir reacciones adversas, debido al aumento en la exposición al fármaco activo.

• Metabolizadores Ultrarrápidos: al igual de que los rápidos, suelen presentar un mayor número de copias activas del gen fruto de procesos de duplicación de estos genes. Por ello, estos individuos presentan una tasa metabólica mayor que la estándar, incluso mayor que los rápidos. En el caso de los fármacos, pueden sufrir menor toxicidad, aunque también mayor índice de fallos en la terapia, debido a un incremento en la tasa de eliminación del fármaco. Para los profármacos, los individuos con metabolismo rápido convierten el profármaco en fármaco activo a una mayor tasa metabólica, por lo que estos tipos de metabolizadores tienen también un incremento del riesgo a sufrir reacciones adversas, debido al aumento en la exposición al fármaco activo.

Así por ejemplo podemos relacionar las variantes de uno o varios CYP con el antidepresivo y su resultado metabólico.

Elaboración propia

B) Genes que codifican proteínas transportadoras de membranas:

Las proteínas encargadas de introducir las medicaciones dentro de la célula para que éstas puedan realizar su efecto tienen también un impacto en el resultado del tratamiento. Sus funciones principales en relación a los fármacos son:

• Absorción y distribución: en la cual participan transportadores de membrana que facilitan la absorción desde el lumen intestinal y su distribución desde sangre a diversos tejidos tales como la familia de transportadores ABC que permiten que las moléculas atraviesen las membranas biológicas y canales iónicos.

• Metabolismo o biotransformación: que en el caso de prácticamente todos los antidepresivos está mediado principalmente por el citocromo P450 (CYP450) y luego en un segundo paso por enzimas tales como las N-acetiltransferasas (NAT2), sulfotransferasas, metiltransferasas, etc.

• Eliminación: en la cual la presencia nuevamente de proteínas transportadoras, así como los canales iónicos que contribuyen a la excreción facilitada de los fármacos desde ciertos tejidos y órganos, como transportadores ABCB2 o ABCC344¹.

Como ejemplo podemos señalar el gen transportador de serotonina (SLC6A4) ubicado en el cromosoma 17 y consta de 37,800 nucleótidos. Codifica una enzima que está compuesta por 630 aminoácidos. SLC6A4 es el gen «objetivo» más ampliamente genotipado en farmacogenómica. Un meta-análisis de estudios sobre la relación entre la forma larga más activa de la variante promotora de este gen y las respuestas a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina confirmó el hallazgo de que la forma larga está asociada con una respuesta más rápida y mejor. Sin embargo, esto no se ha demostrado consistentemente en pacientes de ascendencia asiática².

PROTEÍNAS DIANA

La mayoría de los medicamentos ejercen su acción sobre la célula reconociendo los receptores situados en la superficie celular o sobre enzimas, canales iónicos, o sus rutas asociadas. A estos receptores se les llama “RECEPTORES DIANA”.

Algunos fármacos actúan como agonistas (estimulando al receptor) y otras actúan como antagonistas (bloqueando la acción) al igual que lo hacen las sustancias naturales. Cada tipo de receptor tiene muchos subtipos y los fármacos pueden actuar sobre uno o varios subtipos de receptores. Por tanto, son responsables en gran medida de la respuesta fisiológica.

Así podemos encontrarnos por ejemplo que un mismo medicamento es metabolizado por diferentes enzimas del complejo CYP450 complicando la elección del tratamiento más adecuado para el paciente.

En relación a los antidepresivos (tabla 2) podemos destacar que existen antidepresivos que se metabolizan preferentemente por un solo CYP tales como Paroxetina y Venlafaxina (CYP2D6) siendo esta situación una ventaja relevante a la hora de prescribir fármacos.

Elaboración propia

Dicha situación plantea como antidepresivos de primera elección aquellos que se metabolizan por una sola vía ya que presentan las siguientes ventajas:

• Menor Variabilidad en la Respuesta al Medicamento: menor variabilidad en su metabolización ya que depende de menos factores resultando en una respuesta más predecible en los pacientes.
• Menos interacciones medicamentosas: Los medicamentos que se metabolizan por múltiples enzimas tienen mayor riesgo de interacciones medicamentosas (sea por inhibición o inducción enzimática) afectando significativamente la concentración de los diferentes fármacos causando efectos adversos o reduciendo la eficacia.
• Facilita la Personalización del Tratamiento: conocer la variante genética de un paciente para una única enzima es menos costoso que analizar varias enzimas.
• Estudios farmacogenéticos más sencillos: Los estudios de farmacogenética y farmacogenómica pueden ser más fáciles de realizar y de interpretar cuando se centran en una sola enzima
• Menor Complejidad en el Manejo Clínico: mejor ajuste de las dosis ya que se puede prever con mayor precisión los efectos esperados en el tratamiento con dicho fármaco.

En estudios basados en modelados farmacocinéticos poblacionales³, y en estudios naturalísticos, se valoran estos resultados en los diferentes perfiles metabolizadores del CYP2D6³ y CYP 2C19⁴, controlando variables tales como la etnia (con prevalencias diferentes de alelos metabolizadores lentos del CYP2D6 que constituyen el 5-14% de los individuos de ascendencia europea, el 0-5% de los individuos de ascendencia africana y el 0-1% de los individuos de ascendencia asiática).  Es importante señalar un importante predominio de estudios con etnia caucásica (con frecuencias estimadas de un 0.8-10% de metabolizadores ultrarrápidos y 5-10% de metabolizadores lentos)^4,,5

Algunos estudios señalan que la diferencia entre la frecuencia de los fenotipos CYP2D6 en la población caucásica sana y en la población caucásica deprimida podría ser un posible factor genético que influya en la aparición de la enfermedad. Bertilsson et al.⁶ describieron por primera vez una diferencia de personalidad entre los metabolizadores normales y los metabolizadores lentos, demostrando en una muestra sueca que los metabolizadores lentos son más impulsivos. Además, otro estudio de replicación realizado en voluntarios españoles sanos demostró que los metabolizadores lentos son más propensos a la ansiedad que los metabolizadores normales⁷. Se plantea la hipótesis de que tanto la impulsividad como la ansiedad son características conductuales de un tono serotoninérgico disminuido⁸.

Referencias Bibliográficas:

1. Wielandt N., A. M., Moreno C., M., & Ortiz L., L. (2022). Uso de la farmacogenética como herramienta de precisión en psiquiatría: hacia una medicina personalizada. Revista Médica Clínica Las Condes, 33(2), 163-173.
2. Mrazek, D. A. (2010). Psychiatric pharmacogenomic testing in clinical practice. Pharmacological Aspects. LLS SAS.
3. Men, X., Taylor, Z. L., Marshe, V. S., Blumberger, D. M., Karp, J. F., Kennedy, J. L., Lenze, E. J., & Reynolds III, C. F. (2024). CYP2D6 Phenotype Influences Pharmacokinetic Parameters of Venlafaxine: Results from a Population Pharmacokinetic Model in Older Adults with Depression. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 115(5), mayo 2024.
4. Taranu, A., Colle, R., Gressier, F., El Asmar, K., Becquemont, L., Corruble, E., & Verstuyft, C. (2017). Should a routine genotyping of CYP2D6 and CYP2C19 genetic polymorphisms be recommended to predict venlafaxine efficacy in depressed patients treated in psychiatric settings?
5. Ahmed, A. T., Biernacka, J. M., Jenkins, G., Rush, A. J., Shinozaki, G., Veldic, M., Rung, S., Bobo, W. V., Hall-Flavin, D. K., Weinshilboum, R. M., Wang, L., & Frye, M. A. (2019). Pharmacokinetic-Pharmacodynamic interaction associated with venlafaxine-XR remission in patients with major depressive disorder with history of citalopram / escitalopram treatment failure. Journal of Affective Disorders, 246, 62-68.
6. Bertilsson L, Alm C, De Las Carreras C, Widen J, Edman G, Schalling D. Debrisoquine hydroxylation polymorphism and personality. Lancet 1(8637), 555 (1989).
7. Llerena A, Edman G, Cobaleda J, Benitez J, Schalling D, Bertilsson L. Relación entre la personalidad y la capacidad de hidroxilación de la debrisoquina. Sugerencia de un sustrato o producto neuroactivo endógeno del citocromo P4502D6. Acta Psychiatr. Scand. 87(1), 23-28 (1993).
8. Coccaro EF. Agresión impulsiva y función del sistema serotoninérgico central en humanos: un ejemplo de una relación cerebro-conducta dimensional. Int Clin. Psychopharmacol. 7(1), 3-12 (1992).

María Jesús Rojas de la Viuda

Psiquiatra especialista en Altas Capacidades